Гонконгский грипп, штамм под названием H3N2

31 января 2019 года 11-летний мальчик в Японии обратился в медицинскую клинику с лихорадкой. Врачи диагностировали у него грипп, штамм под названием H3N2, и отправили домой с новым препаратом под названием балоксавир.

В течение нескольких дней он чувствовал себя лучше, но 5 февраля, несмотря на прием лекарств, его лихорадка вернулась. Через два дня его 3-летняя сестра тоже заболела лихорадкой. У нее тоже был диагностирован грипп H3N2 8 февраля.

Анализ образцов гриппа, взятых у нее и ее брата, показал, что она была больна штаммом H3N2, укрывающим новый вид мутации-тот, который Йошихиро Каваока, профессор патобиологических наук Университета Висконсина-Мэдисона, говорит, что он устойчив к балоксавиру, так же способен делать людей больными, как и не мутировавшая версия, и способен переходить от человека к человеку.

Он и его коллеги описывают это в исследовании, опубликованном 25 ноября 2019 в микробиологии природы, которая изучала влияние лечения балоксавиром на образцы вируса гриппа, собранные от пациентов до и после лечения.

"Мы секвенировали весь вирусный геном 11-летнего мальчика с лекарственно чувствительным вирусом гриппа (до лечения) и образец от девочки, которая является лекарственно устойчивой",-говорит Каваока. "Из 13133 нуклеотидов между ними была только одна нуклеотидная разница."

Другими словами, то, что отличало вирус, собранный от брата до лечения, и вирус, собранный от сестры позже, было единственной мутацией, единственным изменением только в одной букве среди более чем 13 000 найденных в генетическом коде вируса.

"Это говорит вам, что вирус приобрел устойчивость во время лечения и передается от брата к сестре", - объясняет Каваока.

Балоксавир является частью нового класса противовирусных препаратов, которые нацелены на механизмы, используемые вирусами гриппа для копирования их генетического материала внутри их человеческих или животных хозяев. Он был впервые лицензирован в Японии, Соединенных Штатах и в Гонконге в 2018 и 2019 годах. На самом деле, балоксавир представлял 40 процентов доли рынка лекарств от гриппа в Японии в течение сезона гриппа 2018-2019 годов. Вскоре он будет лицензирован еще в 20 странах, говорит Каваока.

Однако, как он и его соавторы отмечают в статье, данные клинических испытаний препарата показали, что у некоторых пациентов, инфицированных гриппом H3N2 или H1N1, которые принимали балоксавир, развилась мутация в положении 38 полимеразного кислотного белка, части механизма вируса, который нацелен на препарат. Предыдущее исследование другой группы показало, что конкретная мутация не была описана среди 17 000 образцов вируса H3N2, каталогизированных до декабря 2018 года.

"Новый препарат безопасен, он прошел через третью фазу и был одобрен с точки зрения безопасности, но даже во время клинических испытаний было выявлено появление лекарственной устойчивости",-объясняет Каваока.

В самом деле, предыдущее исследование у педиатрических пациентов показало, что мутация появилась в образцах, собранных почти у 1 из 4 из 77 детей, которые также получали балоксавир.

"Устойчивые к балоксавиру вирусы появляются с относительно высокой частотой у детей", - говорит Каваока, также профессор вирусологии Токийского университета.

Учитывая эти результаты, Каваока и его исследовательская группа в Японии были заинтересованы в понимании свойств вирусов H3N2 и H1N1-обычно циркулирующих штаммов, которые вызывают заболевание у людей-до и после лечения балоксавиром.

В течение сезона гриппа 2018-2019 годов они создали систему для сбора респираторных проб у пациентов до и после приема нового препарата.

Для гриппа H1N1 исследователи протестировали 74 образца от пациентов до лечения (10 взрослых и 64 ребенка) и 22 образца от пациентов как до, так и после лечения (7 взрослых и 15 детей). До начала лечения ни в одном из образцов не было обнаружено мутаций, но мутации были обнаружены у одного взрослого и четырех детей после лечения, или примерно у 23% пациентов.

Для H3N2 команда протестировала 141 образец пациента до лечения (40 взрослых и 101 ребенок), и два из них от детей обладали мутацией. Они также изучили 16 образцов пациентов до и после лечения (4 взрослых и 12 детей), в которых они не обнаружили мутаций во взрослых образцах, но четыре из детских образцов имели мутацию.

Часто вирусы, которые приобретают мутации, такие как лекарственная устойчивость, жертвуют своей способностью выживать и хорошо распространяться среди своих хозяев. Чтобы понять, было ли это верно в отношении мутации, вызванной балоксавиром, исследователи выращивали мутантные вирусы в клеточной культуре и узнали, что они растут так же, как и немутированная форма.

Затем они протестировали мутантные вирусы H1N1 и H3N2 у хомяков и узнали, что как только вирус мутирует, эта мутация продолжает копироваться по мере роста нового вируса.

Команда также протестировала мутировавшие вирусы у хорьков и обнаружила, что мутировавшая форма способна передаваться от инфицированных животных к здоровым. Тяжесть их болезни от гриппа была также сходна с немутированной формой.

Хотя маловероятно, что мутация приведет к широкому распространению сопротивления по всему миру, Каваока говорит, что это может стать проблемой среди членов семьи в непосредственной близости, а также в таких учреждениях, как больницы и дома престарелых. И, в то время как дети, по-видимому, особенно склонны к вирусной мутации при лечении балоксавиром, она, по-видимому, встречается реже у взрослых. Он также быстро уменьшает количество вируса в системах обработанных пациентов. "Это хороший препарат для взрослых", - говорит Каваока.

И, объясняет он, пациенты с H1N1 или H3N2, у которых развивается резистентность к балоксавиру при лечении, все еще реагируют на другие препараты для борьбы с вирусами.

"Вирус, устойчивый к лекарственным препаратам, действительно передается, но во всем мире так много вирусов гриппа, и только небольшое население будет лечиться этим препаратом", - говорит Каваока. "Подавляющее большинство остается чувствительным к наркотикам."